治疗组合物和相关方法与流程

背景技术：

对抗细菌的能力已成为医疗护理产品中的长期且有价值的特征。迄今为止，这些有益效果已通过抗微生物剂获得。抗微生物剂诸如抗生素的使用在现代医学治疗中占有重要的地位。数十年来，药物主要依赖于抗生素来对抗全身感染以及局部感染。然而，由于与抗微生物剂有关的安全性和环境问题，故仍然需要更好的抗微生物组合物。

技术实现要素：

因此，在一个方面，本公开提供了一种组合物，该组合物包含：式(i)的化合物hoch2—(--choh--)n—ch2nr1r2(i)，其中r1和r2独立地选自氢原子、烷基基团和c(o)r3，其中r1和r2中的至少一者为c(o)r3，r3选自具有七个碳原子的烷基基团、具有八个碳原子的烷基基团和具有九个碳原子的烷基基团，并且n为约2至约5的整数；其中式(i)的化合物的浓度超过其临界胶束浓度；以及抗微生物剂，所述抗微生物剂选自双胍抗微生物剂和无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料；其中所述抗微生物剂的浓度不超过5重量％。

在另一方面，本公开提供了一种组合物，该组合物包含：式(i)的化合物hoch2—(--choh--)n—ch2nr1r2(i)，其中r1和r2独立地选自氢原子、烷基基团和c(o)r3，其中r1和r2中的至少一者为c(o)r3，r3选自具有七个碳原子的烷基基团、具有八个碳原子的烷基基团和具有九个碳原子的烷基基团，并且n为约2至约5的整数；其中式(i)的化合物的浓度超过0.2重量％；以及抗微生物剂，所述抗微生物剂选自双胍抗微生物剂和无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料；其中所述抗微生物剂的浓度不超过5重量％。

在另一方面，本公开提供了一种方法，该方法包括：提供本公开的组合物；以及将所述组合物施用于医疗装置或受治疗者的表面。

已汇总了本公开的示例性实施方案的各个方面和优势。以上发明内容并不旨在描述本公开的每个例示的实施方案或每种实施方式。另外的特征和优点在随后的实施方案中公开。下面的附图和具体实施方式更具体地举例说明了使用本文所公开的原理的某些实施方案。

定义

对于以下给出定义的术语，除非基于以下定义中使用的术语的修改形式的具体引用，在权利要求中或在说明书中的其它地方提供了不同的定义，否则整个说明书、包括权利要求都应该以这些定义为准：

关于数值或形状的术语“约”或“大约”意指数值或性能或特性的+/-5％，但是也明确包括在数值或性能或特性的+/-5％内的任何窄范围以及精确的数值。例如，“约”100℃的温度是指95℃至105℃的温度，但也明确地包括在该范围内的任何较窄的温度范围或甚至单个温度，包括例如刚好100℃的温度。例如，“约”1pa·s的粘度是指0.95pa·s至1.05pa·s的粘度，但也明确地包括刚好1pa·s的粘度。类似地，“基本上正方形”的周边旨在描述具有四条侧棱的几何形状，其中每条侧棱的长度为任何其他侧棱的长度的95％至105％，但也包括其中每条侧棱刚好具有相同长度的几何形状。

关于特性或特征的术语“基本上”是指该特性或特征表现出的程度大于该特性或特征的相背对面表现出的程度。例如，“基本上”透明的基底是指与不透射(例如，吸收和反射)相比透射更多辐射(例如，可见光)的基底。因此，透射入射在其表面上的可见光多于50％的基底是基本上透明的，但透射入射在其表面上的可见光的50％或更少的基底不是基本上透明的。

关于表面活性剂在液体(例如水)中的浓度的术语“cmc(临界胶束浓度)”为空气/液体界面被表面活性剂分子完全饱和并且进一步添加表面活性剂分子将导致在本体液体(例如水)中形成胶束的时候。本公开所用cmc是指单独处于25℃水中的表面活性剂的报告cmc。

术语“一个”、“一种”和“该/所述”包括多个指代物，除非本文内容另外明确指明。因此，例如，提及包含“一种化合物”的材料包括两种或更多种化合物的混合物。

具体实施方式

在详细解释本公开的任何实施方案之前，应当理解在本申请中本发明不限于在下文描述中提及的部件的使用、构造和布置的细节。本发明容许其它实施方案并且容许以各种方式操作或进行，对于本领域的普通技术人员而言，在阅读本公开时，这些方式将变得显而易见。另外，应当理解，本文中所用的用语和术语均出于说明目的，并且不应被视为限制性的。本文中“包括”、“包含”或“具有”及其变型的使用意指涵盖其后所列举的项目及其等同形式以及附加的项目。应当理解，可利用其它实施方案，并且可在不脱离本公开范围的前提下，作出结构变化或逻辑变化。

如本说明书所使用，通过端点表述的数值范围包括该范围内所包含的所有数值(例如1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.8、4和5等)。

除非另外指明，否则本说明书和实施方案中所使用的表达量或成分、特性测量等的所有数值在所有情况下均应理解成由术语“约”来修饰。因此，除非有相反的说明，否则在上述说明书和所附实施方案列表中示出的数值参数可根据本领域的技术人员利用本公开的教导内容寻求获得的期望特性而变化。最低程度上说，并且在不试图将等同原则的应用限制到受权利要求书保护的实施方案的范围内的情况下，每个数值参数应至少根据所报告的有效位数并通过应用惯常的四舍五入法来解释。

文献报告，高于其报告的cmc的非离子表面活性剂不会增强季铵盐的抗微生物性能，大概是因为非离子表面活性剂与这些材料形成混合胶束(“消毒、灭菌和保存(disinfection,sterilization,andpreservation)”，s.s.block编辑，第二版，lea&febiger，费城，1977)。类似地，据广泛报告，高于其报告cmc的非离子表面活性剂在高表面活性剂浓度下不会增强双胍抗微生物剂的抗微生物性能，大概是因为表面活性剂胶束与双胍抗微生物剂(例如萄糖酸氯己定)之间存在相互作用(综述于block，1977)。因此，虽然许多非离子表面活性剂在cmc(临界胶束浓度)浓度之下增强抗微生物剂杀灭微生物的活性，但一旦超过cmc，该增强效果就会减弱，或者增强效果不会进一步改善。本公开提供了包含一类非离子表面活性剂的组合物，该类非离子表面活性剂在高于cmc的浓度时增强抗微生物剂的活性，这进一步优于在低于cmc时观察到的增强效果。令人惊讶的是，在出乎意料的高浓度mega-n表面活性剂下，式(i)的表面活性剂，且具体地mega-8(辛酰基-n-甲基葡糖酰胺)、mega-9(壬酰基-n-甲基葡糖酰胺)和mega-10(癸酰基-n-甲基葡糖酰胺)，与一小部分抗微生物剂协同作用。例如，mega(甲基葡糖酰胺)-n表面活性剂可为双胍抗微生物剂和无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料提供抗微生物活性的协同增强效果。该发现允许配制具有降低的抗微生物剂浓度的组合物，并且允许配制其中需要抗微生物活性与高表面活性剂浓度的清洁能力结合的组合物。

在一个方面，本公开的组合物包含：

式(i)的化合物

hoch2—(--choh--)n—ch2nr1r2(i)。

在一些实施方案中，基团r1和r2独立地选自氢原子、烷基基团和c(o)r3；其中r1和r2中的至少一者为c(o)r3；r3选自具有七个碳原子的烷基基团、具有八个碳原子的烷基基团和具有九个碳原子的烷基基团；并且n为约2至约5的整数。

在其他实施方案中，本公开的组合物包含式(i)的化合物，其中基团r1和r2独立地选自氢原子、烷基基团、c(o)r3和so2r4。r1和r2中的每一者可为氢原子，r1和r2中的每一者可为烷基基团，r1和r2中的每一者可为c(o)r3，或者r1和r2中的每一者可为so2r4。在一些实施方案中，r1和r2中的至少一者为c(o)r3或so2r4。在一些实施方案中，r1可为氢原子，并且r2可为烷基基团、c(o)r3或so2r4。在其他实施方案中，r1可为烷基基团，并且r2可为c(o)r3或so2r4。在其他实施方案中，r1可为c(o)r3，并且r2可为so2r4。当r1和r2中的任一者或两者为烷基基团时，该烷基基团可包含约一个碳原子、多于约一个碳原子、多于约两个碳原子、多于约四个碳原子、多于约六个碳原子、多于约八个碳原子、多于约十个碳原子、多于约十二个碳原子、多于约十四个碳原子、多于约十六个碳原子或多于约十八个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团包含少于约三十个碳原子、少于约二十六个碳原子或少于约二十个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团包括直链烷基基团。在其他实施方案中，烷基基团包括支化烷基基团。在其他实施方案中，烷基基团包括环烷基基团。当r1和r2中的每一者包含烷基基团时，r1和r2可包含相同的烷基基团，或者r1和r2可包含不同的烷基基团。

烷基基团的非限制性示例包括甲基、乙基、1-丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2-乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十五烷基、十八烷基、环己基、4-甲基环己基、环己基甲基、环戊基和环辛基。

基团r3和r4独立地选自烷基基团、芳基基团和芳烷基基团。当r3或r4中的任一者或两者为烷基基团时，该烷基基团可包含约一个碳原子、多于约一个碳原子、多于约两个碳原子、多于约四个碳原子、多于约六个碳原子、多于约八个碳原子、多于约十个碳原子、多于约十二个碳原子、多于约十四个碳原子、多于约十六个碳原子或多于约十八个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团包含少于约三十个碳原子、少于约二十六个碳原子或少于约二十个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团包括直链烷基基团。在其他实施方案中，烷基基团包括支化烷基基团。在其他实施方案中，烷基基团包括环烷基基团。在式i的化合物中，当r3和r4基团两者都存在时，并且当r3和r4中的每一者包含烷基基团时，r3和r4可包含相同的烷基基团，或者r3和r4可包含不同的烷基基团。

烷基基团的非限制性示例包括甲基、乙基、1-丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2-乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十五烷基、十八烷基、环己基、4-甲基环己基、环己基甲基、环戊基和环辛基。

在一些实施方案中，r3可为ch3(ch2)6-、ch3(ch2)7-或ch3(ch2)8-。

当r3或r4中的任一者或两者为芳基基团时，该芳基基团可包含一个芳环或多于一个芳环。芳环可包含至多六个碳原子、至多八个碳原子、至多十个碳原子、至多十二个碳原子、至多十四个碳原子、至多十六个碳原子或至多十八个碳原子。芳环可包含杂原子，例如氮、氧或硫。如果存在不止一个的芳环，则芳环可以稠合在一起，或者它们可以通过化学键连接。在式i的化合物中，当r3和r4基团两者都存在时，并且当r3和r4中的每一者包含芳基基团时，r3和r4可包含相同的芳基基团，或者r3和r4可包含不同的芳基基团。芳基基团的非限制性示例包括取代和未取代的苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基。

当r3或r4中的任一者或两者为芳烷基基团时，该芳烷基基团可包含一个芳环或多于一个芳环。芳烷基基团可包含至多六个碳原子、至多八个碳原子、至多十个碳原子、至多十二个碳原子、至多十四个碳原子、至多十六个碳原子、至多十八个碳原子或至多二十个碳原子。如果芳烷基基团上存在不止一个芳环，则芳环可以稠合在一起，或者它们可以通过化学键连接。芳环可包含杂原子，例如氮、氧或硫。在式i的化合物中，当r3和r4基团两者都存在时，并且当r3和r4中的每一者包含芳烷基基团时，r3和r4可包含相同的芳烷基基团，或者r3和r4可包含不同的芳烷基基团。芳烷基基团的非限制性示例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-萘乙基和9-蒽甲基。

在式i中，n为约2至约5的整数。在一些实施方案中，该组合物包含式i的化合物，其中n是值为约5、约4、约3或约2的整数。在一些实施方案中，n是值为5、或4、或3、或2的整数。应当理解，该组合物可包含多于一种式i的化合物，并且各化合物可由具有不同整数值n的式i表示。在这些实施方案中，组合物的平均n值可为非整数。

在一些实施方案中，式(i)的化合物可为mega-8、mega-9或mega-10。例如，当式(i)的化合物为mega-8时，n为4，r1为ch3并且r2为c(o)r3，其中r3为c8h17。

在一些实施方案中，该组合物包含抗微生物剂，所述抗微生物剂选自双胍抗微生物剂和无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料。

双胍抗微生物剂可包括us20160213001(parthasarathy和scholz等人)中所描述的那些。在一些实施方案中，双胍抗微生物剂可包括氯己定(其为消毒剂1,1'-六亚甲基双-[5-(4-氯苯基)-双胍]的通用名]，其以其盐(例如乙酸盐、盐酸盐和葡糖酸盐)的形式广泛用于化妆品和药物领域以及清洁制剂中)。氯己定的其他盐包括甲酸盐、乳酸盐、羟乙基磺酸盐、琥珀酰胺酸盐、谷氨酸盐、单二乙醇酸盐、二甲磺酸盐、二异丁酸盐、葡庚糖酸盐。优选地，氯己定盐为葡糖酸盐和乙酸盐，最优选地为二萄糖酸氯己定。

可用于本发明的抗微生物双胍试剂的附加示例可包括n1-(4-氯苄基)-n5-(2,4-二氯苄基)-双胍；对氯苯基双胍；4-氯二苯甲基双胍；n-3-月桂酰氧基丙基-n5-对氯苄基双胍；nl-对氯苯基-n5-月桂基双胍；olanedine(葡萄糖酸奥拉昔定)及其无毒加成盐，尤其是葡糖酸盐和乙酸盐。也可使用聚合物型双胍抗微生物剂，诸如聚六亚甲基双胍及其盐。

无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料可包括us8,338,491(asmus和hobbs)中所描述的那些。在一些实施方案中，无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料可包含具有季铵基团的聚合物。这些聚合物通常具有至少一个至少有6个碳原子且优选地至少有8个碳原子的烷基或芳烷基链。所述聚合物可为直链的、支化的、高支化的或树枝状体。无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料可包括聚乙烯亚胺(pei)、聚合的季铵盐或脱乙酰壳多糖。

在一些实施方案中，该组合物还可包含葡糖胺化合物。葡糖胺化合物可为任何合适的葡糖胺化合物，例如氨基糖醇和衍生物，包括d-葡糖胺、n-甲基-d-葡糖胺、n-乙基-d-葡糖胺、n-丙基-葡糖胺、n-丁基-d-葡糖胺、n-辛基-d-葡糖胺以及它们的组合物。

在一些实施方案中，该组合物还可包含氨基葡萄糖化合物。氨基葡萄糖化合物可为任何合适的葡糖胺化合物，例如d-氨基葡萄糖盐酸盐、d-氨基葡萄糖硫酸盐、d-氨基葡萄糖磷酸盐、d-氨基葡萄糖葡糖酸盐以及它们的组合物。

在一些实施方案中，该组合物还可包含药学上可接受的载体或溶剂。所述药学上可接受的载体可包括液体、固体或凝胶。在一些实施方案中，载体在约室温下可为液体。在另一些实施方案中，载体在约室温下可为固体。在一些实施方案中，载体在约人口腔的温度下(即，在约37℃下)可为液体。在另一些实施方案中，载体在约人口腔的温度下可为固体。示例性液体载体包括水、乙醇、甘油、聚乙二醇、三乙醇胺、甲氧基丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、聚丙二醇以及它们的组合物。示例性固体载体包括聚合物，诸如天然橡胶、丁基橡胶、聚(异丁烯)、弹性体、苯乙烯-丁二烯橡胶、多糖和蜡(例如蜂蜡)。

该组合物的每种非载体组分可独立地溶解、分散、悬浮或乳化于载体中。在一些实施方案中，该组合物的至少一种组分溶解于载体中。在一些实施方案中，该组合物的至少一种组分分散于载体中。在一些实施方案中，该组合物的至少一种组分悬浮于载体中。在一些实施方案中，该组合物的至少一种组分乳化于载体中。

在一些实施方案中，该组合物还可包含粘结剂。粘结剂可提供包含式i的化合物的组合物的贮存器。该组合物可与粘结剂分离。粘结剂可保持包含式i的化合物的组合物。在一些实施方案中，粘结剂可包括丙烯酸类聚合物。合适的丙烯酸类聚合物包括丙烯酸或甲基丙烯酸的低级烷基酯的聚合物和共聚物。在一些实施方案中，粘结剂可包括为天然多糖和衍生物，所述天然多糖和衍生物选自胞壁质、果胶、透明质酸盐、4-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、瓜尔胶以及它们的组合物。

在一些实施方案中，该组合物还可包含糖醇湿润剂，所述糖醇湿润剂包括木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和赤藓糖醇。在一些实施方案中，该组合物可为选自溶液、分散体、悬浮液、乳液、固体、糊剂、泡沫、凝胶、喷雾、擦拭物、手套和刷子的形式。该组合物的任何组分可溶解、分散、悬浮或乳化于该组合物的任何其他组分中。在一些实施方案中，各组分是互溶的(即，彼此可混溶)。

在一些实施方案中，该组合物可包含如下浓度的式(i)的化合物：超过其临界胶束浓度(cmc)、超过其cmc的120％、超过其cmc的130％、超过其cmc的140％、超过其cmc的150％、超过其cmc的160％、超过其cmc的170％、超过其cmc的180％、超过其cmc的190％、超过其cmc的200％、超过其cmc的250％、超过其cmc的300％、超过其cmc的400％、或超过其cmc的500％。本公开所用cmc是指单独处于25℃水中的式(i)的化合物的cmc。

在一些实施方案中，该组合物可包含如下浓度的式(i)的化合物：超过0.2重量％、超过0.6重量％、超过1.8重量％、超过1.8重量％、超过2重量％、超过4重量％、超过6重量％、超过10重量％、超过12重量％、超过16重量％、超过20重量％、超过30重量％、超过40重量％。

在某些实施方案中，该组合物可在介质(诸如水、培养液或唾液)中提供浓度为最高至约化合物溶解度极限的式i的化合物。已经认识到，溶解度极限在不同介质中可为不同的。在其他实施方案中，该组合物可在粘结剂或药学上可接受的载体中包含浓度大于约化合物溶解度极限的式i的化合物。

在一些实施方案中，该组合物可包含如下浓度的抗微生物剂：不超过5重量％、不超过4重量％、不超过3重量％、或不超过2重量％。本发明的组合物可为双胍抗微生物剂和无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料提供抗微生物活性的协同增强效果，因此允许使用较低浓度的抗微生物材料来实现微生物杀灭。

在另一方面，本发明提供了一种抑制微生物生长的方法，该方法包括提供本公开的组合物，以及将该组合物施用于医疗装置或受治疗者的表面。所述表面可为受治疗者口腔中的表面，包括例如颊面、齿龈表面、牙齿、牙科修复体和骨。该组合物可通过例如浸没、插入、冲洗、喷雾、刷涂、擦拭、或它们的组合而施用于受治疗者的口腔。喷雾该组合物可提供例如气溶胶或细雾形式的组合物。受治疗者可为人，或者受治疗者可为非人类动物。非人类动物包括哺乳动物如犬类和猫科动物。

以下实施方案旨在举例说明本公开而非进行限制。

实施方案

实施方案1为一种组合物，所述组合物包含：式(i)的化合物hoch2—(--choh--)n—ch2nr1r2(i)，其中r1和r2独立地选自氢原子、烷基基团、c(o)r3和so2r4，其中r1和r2中的至少一者为c(o)r3或so2r4，r3和r4选自具有七个碳原子的烷基基团、具有八个碳原子的烷基基团和具有九个碳原子的烷基基团，并且n为约2至约5的整数；其中式(i)的化合物的浓度超过其临界胶束浓度；以及抗微生物剂，所述抗微生物剂选自双胍抗微生物剂和无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料；其中所述抗微生物剂的浓度不超过5重量％。

实施方案2为根据实施方案1所述的组合物，其中式(i)的化合物的浓度超过其临界胶束浓度的120％。

实施方案3为根据实施方案1所述的组合物，其中式(i)的化合物的浓度超过其临界胶束浓度的150％。

实施方案4为根据实施方案1所述的组合物，其中式(i)的化合物的浓度超过其临界胶束浓度的180％。

实施方案5为一种组合物，所述组合物包含：式(i)的化合物hoch2—(--choh--)n—ch2nr1r2(i)，其中r1和r2独立地选自氢原子、烷基基团、c(o)r3和so2r4，其中r1和r2中的至少一者为c(o)r3或so2r4，r3和r4选自具有七个碳原子的烷基基团、具有八个碳原子的烷基基团和具有九个碳原子的烷基基团，并且n为约2至约5的整数；其中式(i)的化合物的浓度超过0.2重量％；以及抗微生物剂，所述抗微生物剂选自双胍抗微生物剂和无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料；其中所述抗微生物剂的浓度不超过5重量％。

实施方案6为根据实施方案5所述的组合物，其中式(i)的化合物的浓度超过0.6重量％。

实施方案7为根据实施方案5所述的组合物，其中式(i)的化合物的浓度超过1.8重量％。

实施方案8为根据实施方案1至7中任一个所述的组合物，其中所述抗微生物剂的浓度不超过4重量％。

实施方案9为根据实施方案1至8中任一个所述的组合物，其中所述抗微生物剂的浓度不超过3重量％。

实施方案10为根据实施方案1至9中任一个所述的组合物，所述组合物还包含葡糖胺化合物。

实施方案11为根据实施方案10所述的组合物，其中所述葡糖胺化合物选自d-葡糖胺、n-甲基-d-葡糖胺、n-乙基-d-葡糖胺、n-丙基-葡糖胺、n-丁基-d-葡糖胺、n-辛基-d-葡糖胺以及它们的组合物。

实施方案12为根据实施方案1至11中任一个所述的组合物，所述组合物还包含氨基葡萄糖化合物。

实施方案13为根据实施方案12所述的组合物，其中所述氨基葡萄糖化合物选自d-氨基葡萄糖盐酸盐、d-氨基葡萄糖硫酸盐、d-氨基葡萄糖磷酸盐、d-氨基葡萄糖葡糖酸盐以及它们的组合物。

实施方案14为根据实施方案1至13中任一个所述的组合物，所述组合物还包含药学上可接受的载体或溶剂，所述药学上可接受的载体或溶剂选自水、乙醇、甘油、聚乙二醇、三乙醇胺、甲氧基丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、聚丙二醇以及它们的组合物。

实施方案15为根据实施方案1至14中任一个所述的组合物，其中式(i)的化合物为mega-8、mega-9或mega-10。

实施方案16为根据实施方案1至15中任一个所述的组合物，所述组合物还包含粘结剂。

实施方案17为根据实施方案16中任一个所述的组合物，其中所述粘结剂为天然多糖和衍生物，所述天然多糖和衍生物选自胞壁质、果胶、透明质酸盐、4-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、瓜尔胶以及它们的组合物。

实施方案18为根据实施方案1至17中任一个所述的组合物，所述组合物还包含糖醇湿润剂，所述糖醇湿润剂包括木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和赤藓糖醇。

实施方案19为根据实施方案1至18中任一个所述的组合物，其中所述组合物为选自溶液、分散体、悬浮液、乳液、固体、糊剂、泡沫、凝胶、喷雾、擦拭物、手套和刷子的形式。

实施方案20为一种方法，所述方法包括：

提供根据实施方案1至19中任一个所述的组合物；以及

将所述组合物施用于医疗装置或受治疗者的表面。

实施方案21为一种组合物，所述组合物包含：

壬酰基-n-甲基葡糖酰胺；

其中壬酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于20mm；以及

抗微生物剂，所述抗微生物剂选自双胍抗微生物剂和无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料；

其中所述抗微生物剂的浓度不超过5重量％。

实施方案22为根据实施方案21所述的组合物，其中壬酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于或等于22mm。

实施方案23为根据实施方案21所述的组合物，其中壬酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于或等于25mm。

实施方案24为根据实施方案21所述的组合物，其中壬酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于或等于30mm。

实施方案25为根据实施方案21所述的组合物，其中壬酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于或等于35mm。

实施方案26为一种组合物，所述组合物包含：

辛酰基-n-甲基葡糖酰胺；

其中辛酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于58mm；以及

抗微生物剂，所述抗微生物剂选自双胍抗微生物剂和无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料；

其中所述抗微生物剂的浓度不超过5重量％。

实施方案27为根据实施方案26所述的组合物，其中辛酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于或等于63mm。

实施方案28为根据实施方案26所述的组合物，其中辛酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于或等于72mm。

实施方案29为根据实施方案26所述的组合物，其中辛酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于或等于87mm。

实施方案30为根据实施方案26所述的组合物，其中辛酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于或等于100mm。

实施方案31为一种组合物，所述组合物包含：

癸酰基-n-甲基葡糖酰胺；

其中癸酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于7mm；以及

抗微生物剂，所述抗微生物剂选自双胍抗微生物剂和无胶束形成的聚合型阳离子抗微生物材料；

其中所述抗微生物剂的浓度不超过5重量％。

实施方案32为根据实施方案31所述的组合物，其中癸酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于或等于10mm。

实施方案33为根据实施方案31所述的组合物，其中癸酰基-n-甲基葡糖酰胺的浓度大于或等于12mm。

实施方案34为根据实施方案1至19以及实施方案21至33中任一个所述的组合物，其中所述抗微生物剂为氯己定或氯己定的盐。

实施方案35为根据实施方案1至19以及实施方案21至33中任一个所述的组合物，其中所述抗微生物剂为萄糖酸氯己定。

实施方案36为根据实施方案1至19以及实施方案21至33中任一个所述的组合物，其中所述抗微生物剂为聚六亚甲基双胍或聚六亚甲基双胍的盐。

实施方案37为根据实施方案1至19以及实施方案21至33中任一个所述的组合物，其中所述抗微生物剂为盐酸聚六亚甲基双胍。

实施方案38为根据实施方案1至19以及实施方案21至33中任一个所述的组合物，其中所述抗微生物剂为聚乙烯亚胺。

以下工作实施例旨在举例说明本公开而非进行限制。

实施例

材料

葡糖酸氯己定(chg)作为20％水溶液购自加利福尼亚州圣安娜的mp生物医药公司(mpbiomedicals,santaana,ca)。

壬酰基-n-甲基葡糖酰胺(mega-9)(casno.85261-19-4)购自密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrichcorporation,st.louis,mo)。

辛酰基-n-甲基葡糖酰胺(mega-8)(casno.85316-98-9)购自西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrichcorporation)。

tergitol15-s-7仲醇乙氧基化物表面活性剂购自密歇根州米德兰的陶氏化学公司(dowchemicalcompany,midland,mi)。

盐酸奥替尼啶购自俄勒冈州波特兰的tci美国公司(tciamerica,portland,or)。

氯化十六烷基吡啶鎓(cpc)购自mp生物医药公司(mpbiomedicals)。

聚乙烯亚胺(pei)(10,000分子量)购自宾夕法尼亚州沃灵顿的polysciences公司(polysciencesincorporated,warrington,pa)。

盐酸聚六亚甲基双胍(phmb)作为20％水溶液(重量/重量)以商品名cosmocilpg购自瑞士巴塞尔的龙沙集团(lonzagroup,basel,switzerland)。

磷酸盐缓冲盐水(pbs)购自马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司(thermofisherscientificincorporated,waltham,ma)。

dey/englay(d/e)中和肉汤和胰酶大豆肉汤购自新泽西州富兰克林湖的碧迪公司(becton,dickinsonandcompany,franklinlakes,nj)。

通过在去离子水中混合表面活性剂和抗微生物剂来制备各组合物。表面活性剂浓度测定为25℃水中的公布cmc的百分比。基于20mm的报告cmc(西格玛奥德里奇产品信息)，制备包含mega-9表面活性剂的组合物。基于58mm的报告cmc(西格玛奥德里奇产品信息)，制备包含mega-8表面活性剂的组合物。在表1和表2中，mega-9和mega-8的浓度(mm)提供为对应的重量百分比(重量％)值和对应的cmc浓度百分比值。

表1.

表2.

基于7.57mm的报告cmc(陶氏化学产品数据表)，制备包含tergitol15-s-7表面活性剂(比较表面活性剂)的比较例组合物。在表3中，tergitol15-s-7的浓度(mm)提供为对应的重量百分比(重量％)值和对应的cmc浓度百分比值。

表3.

微生物杀灭测定的测试方法

使金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)菌株15981在胰酶大豆肉汤中于37℃下生长至稳定期。将培养物(4ml)在eppendorf微量离心机(德国汉堡市的eppendorf公司(eppendorfcompany,hamburg,germany))中以13000rpm离心5分钟以使细胞沉淀。然后将细菌重悬于2ml无菌去离子水中，再次离心，并且最后重悬于10ml无菌去离子水中。

将各实施例的抗微生物组合物(各180微升)添加至聚苯乙烯96孔板的孔。每个孔含有单一抗微生物组合物，并且每种组合物以一式三份进行测试。制备含有180微升pbs而非抗微生物组合物的对照孔。然后将细菌悬浮液(20微升)添加至每个孔。在30秒、60秒或120秒的暴露时段后，从每个孔中取出20微升等分试样并转移至180微升dey/englay(d/e)中和肉汤。用pbs对d/e肉汤进行系列稀释(10倍)，并将每种稀释液的100微升等分试样转移至petrifilm好氧微生物计数板(明尼苏达州梅普尔伍德的3m公司(3mcorporation,maplewood,mn))。将petrifilm板在37℃下温育24小时，并对存活的菌落形成单位(cfu)进行计数。计算每种组合物的存活细菌的平均log(cfu/ml)。通过从暴露于pbs对照溶液的细菌的平均log(cfu/ml)减去暴露于组合物的细菌的平均存活log(cfu/ml)来计算相对于pbs对照的菌落计数减少量。

实施例1-9和比较例a

通过将不同浓度的mega-9表面活性剂与chg(0.1重量％)在25℃去离子水中混合来制备实施例1-9的组合物。比较例a的组合物被制备成包含chg(0.1重量％)而不包含任何mega-9表面活性剂。根据上述“微生物杀灭测定”的程序，将每种组合物于金黄色葡萄球菌(s.aureus)悬浮液暴露60秒。实施例1-9、比较例a和pbs对照溶液的结果报告于表4中。

表4.

实施例10-12和比较例b

通过将不同浓度的mega-9表面活性剂与盐酸聚六亚甲基双胍(phmb)(0.05重量％)在25℃去离子水中混合来制备实施例10-12的组合物。比较例b的组合物被制备成包含phmb(0.05重量％)而不包含任何mega-9表面活性剂。根据上述“微生物杀灭测定”的程序，将每种组合物于金黄色葡萄球菌(s.aureus)悬浮液暴露30秒。实施例10-12、比较例b和pbs对照溶液的结果报告于表5中。

表5.

实施例13-21和比较例c

通过将不同浓度的mega-8表面活性剂与chg(0.1重量％)在25℃去离子水中混合来制备实施例13-21的组合物。比较例c的组合物被制备成包含chg(0.1重量％)而不包含任何mega-8表面活性剂。根据上述“微生物杀灭测定”的程序，将每种组合物于金黄色葡萄球菌(s.aureus)悬浮液暴露30秒。实施例13-21、比较例c和pbs对照溶液的结果报告于表6中。

表6：

实施例22-27和比较例d

通过将不同浓度的mega-9表面活性剂与pei(0.1重量％)在25℃去离子水中混合来制备实施例22-27的组合物。比较例d的组合物被制备成包含pei(0.1重量％)而不包含任何mega-9表面活性剂。根据上述“微生物杀灭测定”的程序，将每种组合物于金黄色葡萄球菌(s.aureus)悬浮液暴露120秒。实施例22-27、比较例d和pbs对照溶液的结果报告于表7中。

表7.

比较例e1-e9

通过向25℃去离子水添加不同浓度的mega-9表面活性剂来制备比较例e1-e9的组合物。组合物e1-e9不含任何抗微生物剂。根据上述“微生物杀灭测定”的程序，将每种组合物于金黄色葡萄球菌(s.aureus)悬浮液暴露120秒。比较例e1-e9和比较例a的结果报告于表8中。

表8.

比较例f1-f10

通过将不同浓度的tergitol15-s-7表面活性剂(比较表面活性剂)与chg(0.1重量％)在25℃去离子水中混合来制备比较例f1-f10的组合物。根据上述“微生物杀灭测定”的程序，将每种组合物于金黄色葡萄球菌(s.aureus)悬浮液暴露120秒。比较例f1-f10和pbs对照溶液的结果报告于表9中。

表9.

比较例g1-g4

通过将不同浓度的tergitol15-s-7表面活性剂(比较表面活性剂)与盐酸聚六亚甲基双胍(phmb)(0.01重量％)在25℃去离子水中混合来制备比较例g1-g4的组合物。根据上述“微生物杀灭测定”的程序，将每种组合物于金黄色葡萄球菌(s.aureus)悬浮液暴露30秒。比较例g1-g4和pbs对照溶液的结果报告于表10中。

表10.

比较例h1-h6

通过将不同浓度的mega-9表面活性剂与盐酸奥替尼啶(0.01重量％)(比较抗微生物剂)在25℃去离子水中混合来制备比较例h1-h6的组合物。根据上述“微生物杀灭测定”的程序，将每种组合物于金黄色葡萄球菌(s.aureus)悬浮液暴露30秒。比较例h1-h6和pbs对照溶液的结果报告于表11中。

表11.

比较例i1-i7

通过将不同浓度的mega-9表面活性剂与cpc(0.1重量％)(比较抗微生物剂)在25℃去离子水中混合来制备比较例i1-i7的组合物。根据上述“微生物杀灭测定”的程序，将每种组合物于金黄色葡萄球菌(s.aureus)悬浮液暴露30秒。比较例i1-i7和pbs对照溶液的结果报告于表12中。

表12.

**<3指示存活细菌计数低于检测极限

本文所引用的所有参考文献和公布全文均明确地以引用方式并入本公开。本文讨论了本发明的例示性实施方案，并且引用了本发明范围内可能的变型。例如，结合一个例示性实施方案描绘的特征可与本发明的其它实施方案结合使用。在不脱离本发明范围的前提下，本发明中的这些以及其它变型和修改对本领域内的技术人员将是显而易见的，并且应当理解，本发明并不限于本文阐述的例示性实施方案。因此，本发明仅受以下所提供的权利要求书及其等同物的限定。

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